2 de junho de 2020


Armadilhas na Interpretação dos Exames Séricos Tireoidianos


A tireoide é uma glândula localizada na região cervical, anteriormente à traqueia, que exerce papel vital na regulação das funções metabólicas do corpo humano. Esta ação é realizada por meio dos hormônios tireoidianos T4 (tiroxina) e T3 (triiodotironina). A regulação da função da tireoide é feita através do TSH (hormônio tireoestimulante), produzido pela hipófi se sob regulação do hipotálamo. Diversos estímulos oriundos do organismo, como temperatura, estresse orgânico, inflamação e estado nutricional influenciam a produção do TSH e por consequência os níveis de T4 e T3. Além destes estímulos, as concentrações séricas dos hormônios tireoidianos, através do mecanismo de feedback, também servem de parâmetro para a regulação dos níveis de TSH pela unidade hipotalâmica-hipofi sária. Esta via é altamente sensível, de modo que pequenas alterações nas concentrações do T4 e/ou T3 levam a grandes alterações nas concentrações do
TSH, determinando uma relação log/linear entre esses hormônios(1).

Os testes utilizados para avaliar a função tireoidiana são:

• TSH: os ensaios atuais de TSH utilizados pelos principais laboratórios são de terceira geração, com sensibilidade de 0,01 mUI/L. A precisão do exame para valores mais baixos passou a permitir a distinção clara entre os quadros de eutireoidismo e hipertiroidismo, o que não ocorria com os métodos mais antigos, os quais não conseguiam detectar com precisão valores abaixo de 0,5 mUI/L(2). O intervalo de normalidade deste hormônio varia de acordo com kit utilizado para a realização do ensaio, em geral oscilando entre 0,4 e 4,5 mUI/L. Esta referência adequa-se a maior parte da população adulta, porém os extremos da idade (crianças e idosos) têm valores diferenciados, especialmente os idosos, nos quais o limite superior de normalidade é mais alto(3).

• T4 e T3: os hormônios da tireoide circulam na corrente sanguínea ligados a proteínas transportadoras, sendo a principal delas a TBG (thyroxin binding globulin), que permite que a sua meia vida se estenda para cerca de 1 semana, funcionando como um estoque circulante. Somente uma pequena porção dos hormônios circula na forma livre (não ligados às proteínas), sendo então capazes de entrar nas células e interagir com os receptores nucleares(4). Diferentemente do T4, o T3 total circula ligado majoritariamente à albumina. Devido à interferência de vários fatores sobre a TBG e demais proteínas, para o estudo dos níveis de hormônios da tireoide prefere-se a determinação das formas livres (T4 livre e T3 livre). Vários métodos laboratoriais podem ser utilizados para esta finalidade, sendo os mais utilizados atualmente baseados em ensaios imunológicos associados a algum método de detecção como a quimiluminescência, por
exemplo.

Avaliação laboratorial

Para a avaliação das doenças da glândula tireoide, o TSH é o principal hormônio para o rastreamento e diagnóstico, devido à sua sensibilidade elevada em relação às concentrações circulantes de T4/T3. Sendo assim, o TSH isoladamente é recomendado como o teste inicial (5,6). Neste sentido, três situações podem ocorrer, levando-nos às seguintes interpretações:
• TSH sérico normal: provável normalidade dos níveis de hormônios da tireoide, não sendo necessário realizar nenhum outro teste.
• TSH sérico elevado: provável redução dos níveis de hormônios da tireoide (hipotireoidismo). Neste caso, é necessário complementar a investigação com a determinação do T4L (e em raras ocasiões o T3L) para determinar o grau de hipotireoidismo.
• TSH sérico baixo: possível elevação dos níveis de hormônios tireoidianos por produção elevada pela tireoide ou devido ao uso exógeno de hormônio, por exemplo. Do mesmo modo, é necessário complementar a investigação com a determinação dos hormônios da tireoide para determinar o grau de hipertiroidismo.
As disfunções tireoidianas subclínicas consistem em alterações dos níveis de hormônio da tireoide nas quais somente o TSH está alterado, estando o T4 e o T3 normais. Em geral os pacientes são assintomáticos ou minimamente sintomáticos nesta condição. Estes achados podem corresponder a uma fase inicial de uma disfunção da tireoide ou a uma fl utuação transitória dos níveis de hormônios. A interpretação dos achados pode ser feita da seguinte forma:
• Hipotireoidismo subclínico: os níveis de TSH estão elevados (geralmente menor que 10 mUI/L), enquanto os níveis de T4 total, T3 total, T4 livre e T3 livre estão normais.
• Hipertireoidismo subclínico: nesta situação, há supressão dos níveis do TSH com níveis normais dos hormônios tireoidianos(7, 8).
É fortemente recomendada a confi rmação da alteração laboratorial com nova coleta de exames, posteriormente, para se excluir situações transitórias e evitar falsos diagnósticos. Caso ocorra a persistência da alteração, é necessário o seguimento e avaliação etiológica. A determinação de anticorpos pode ser útil na determinação da causa.
• Anticorpo antitireoperoxidase (Anti-TPO) e anticorpo antitireoglobulina (Anti-TG): Anticorpos contra antígenos tireoidianos foram descritos em tireoidites crônicas autoimunes. A tireoglobulina é uma proteína secretada por células tireoidianas para dentro do lúmen do folículo tireoidiano, onde é estocada no coloide. A tireoperoxidase (TPO), previamente conhecida como antígeno microssomal, é uma enzima que catalisa a iodinação do resíduo da tirosina da tireoglobulina para formar monoiodotirosina, diiodotirosina e posteriormente os hormônios T3 e T4. Pacientes com tireoidite de Hashimoto, principal causa de hipotireoidismo primário, apresentam concentrações elevadas de anticorpos contra a tireoglobulina e a TPO.

• Anticorpo antirreceptor de TSH (Anti-TRab): O anti-TRab tem como característica ligar-se ao receptor do TSH localizado na superfície das células da tireoide. Três subtipos deste anticorpo têm sido descritos: estimulante, bloqueador e neutro. O de maior importância clínica é o subtipo estimulador do receptor do TSH. Frente a concentrações elevadas de anticorpo, a tireoide passa a produzir níveis elevados de T4/T3, levando ao quadro de hipertireoidismo, conhecido como doença de Graves, que frequentemente está associado com o crescimento da tireoide (bócio)(9).

Hipotireoidismo

A doença mais comum relacionada às tireopatias é o hipotireoidismo primário por doença autoimune (Doença de Hashimoto). Neste caso, a levotiroxina é o tratamento de escolha. Para monitorizar a reposição hormonal, o TSH é o exame de escolha. Para que haja o devido ajuste da dose de levotiroxina, é necessário na maioria dos casos que se aguarde 4 a 6 semanas para que ocorra o ajuste da produção de TSH pelo eixo hipotalâmico hipofisário.
Contudo, uma situação incomum, que pode levar a muitos erros na condução clínica, é a ocorrência de hipotireoidismo secundário (de origem hipofi sária). Neste cenário, a hipófise é incapaz de produzir TSH, ocasionando a redução da produção hormonal da tireoide. Nestes casos, ao contrário do hipotireoidismo primário, o TSH praticamente não tem valor na condução do tratamento e o valor do T4 livre deve ser utilizado para titular a dose do hormônio tireoidiano.
Nessa situação, o nível do T4 livre deve ser mantido acima do percentil 50 do valor normal de referência na maioria dos pacientes(11).

Hipertireoidismo

A doença de Graves é a etiologia mais comum de hipertireoidismo (80% dos casos). Nestes casos, o TSH encontra-se suprimido, enquanto que as concentrações de hormônios circulantes estão normais (subclínico) ou elevadas. Em particular, as concentrações séricas do T3 podem estar desproporcionalmente mais elevadas do que as concentrações do T4 em muitos tipos de hipertireoidismo. Durante o tratamento inicial do hipertireoidismo, o TSH pode permanecer subnormal por várias semanas. No entanto, é possível utilizar o T4 livre e o T3 livre para avaliar a efi cácia de medicações antitireoidianas em intervalos menores do que o utilizado para avaliar o TSH, ou mesmo após o tratamento com radioiodo e/ou cirurgia(12, 13).
Uma situação rara, porém que deve ser sempre considerada, é a tireotoxicose de origem central (hipofi sária). Neste caso, os pacientes apresentam T4L elevado com concentrações elevadas ou mesmo normais de TSH. Se o TSH vier normal e o paciente apresentar sintomas
de hipertireoidismo ou de hipotireoidismo, deve-se avaliar o T4 livre também. Sempre que houver este cenário deve ser pensado em tumor hipofi sário produtor de TSH ou na presença de resistência central aos hormônios tireoidianos.

Armadilhas na interpretação dos hormônios tireoidianos

Na prática clínica, várias armadilhas podem ocorrer na análise dos hormônios tireoidianos ou de pacientes com tireopatias. Seguem abaixo as mais frequentes:

• Dosagem do T4 livre após a tomada dos hormônios de tireoide 
Após a ingestão da levotiroxina pelos pacientes em tratamento para o hipotireoidismo, nas primeiras 4 horas pode ocorrer um pico nas concentrações de T4 livre, resultando na informação incorreta de que a dose de reposição está elevada. Assim, deve-se sempre orientar o paciente a não tomar a levotiroxina antes da coleta de exames laboratoriais que contenham o pedido de T4 livre.

• Interferências em ensaios com a ingestão de biotina
Alguns ensaios automatizados utilizam o complexo biotina streptavidina para a detecção dos hormônios tireoidianos(14). Pacientes que estão recebendo doses elevadas (5 a 10 mg) de biotina podem ter falsos resultados desses ensaios, visto que a biotina pode causar valores falsamente baixos em ensaios imunométricos (em ensaios que avaliarem TSH) e falsamente elevados em ensaios de ligação competitivos, como os utilizados para mensurar T4 e T3(15). Dessa maneira, pacientes que estão utilizando biotina devem fi car sem tomar a dose por 3 a 5 dias antes de avaliar a função tireoidiana.

• Dosagem de hormônios totais
Como citado anteriormente, T4 e T3 circulam no plasma ligados a proteínas carreadoras, de modo que em situações nas quais estas proteínas estejam alteradas, os níveis dos hormônios podem estar frequentemente elevados. Dentre as situações mais frequentes está o uso de anticoncepcionais orais, que aumentam a concentração de TBG, levando a níveis elevados de T4 e T3 total. Por outro lado, em situações como infl amação ou desnutrição, os valores das proteínas carreadoras (TBG, albumina) podem estar baixos, gerando valores falsamente baixos dos hormônios de tireoide.

• Alterações laboratoriais na gestação
Na gestação, os níveis de T4 total e T3 total séricos aumentam 1,5 vezes quando comparados com mulheres não grávidas, devido ao aumento da concentração da TBG no primeiro trimestre da gestação. Os níveis de T4 livre também aumentam durante o primeiro trimestre, mas retornam ao normal por volta da 20ª semana de gestação. O aumento do T4 livre ocorre devido ao hCG (gonadotrofi na coriônica humana), que é um fraco agonista do receptor de TSH(16). Uma correlação positiva foi observada entre o pico de hCG (da 8a à 12a semana) e os níveis de T4 livre e T3 livre, enquanto tal correlação foi negativa com TSH(17). Há também no primeiro trimestre
um número de eventos que aumentam as necessidades maternas de hormônio tireoidiano.
Adicionalmente, ocorre aumento sérico da TBG, aumento do volume plasmático, e inativação do T4 total e T3 total pela expressão D3 na unidade útero-feto-placenta(18).
Mulheres com hipotireoidismo primário precisam aumentar a dose do hormônio tireoidiano em 30 a 50% na gestação(19). Durante a gestação, há supressão da autoimunidade, afetando pacientes com doença de Graves e doença de Hashimoto(20). Em geral, o anticorpo do receptor do TSH (TRAb) que estimula a tireoide é exacerbado no primeiro trimestre, atenuado no segundo e terceiro trimestres, e exacerba novamente nos primeiros meses pós-parto. Durante a gravidez, devem ser utilizadas referências laboratoriais apropriadas para o trimestre da gestação.

• Presença de anticorpos
Resultados de exames discordantes podem ocorrer em pacientes com anticorpos anti-hormônios da tireoide. Esta possibilidade é clinicamente mais relevante em pacientes que também possuam desordens reumatoides (ex. artrite reumatoide) ou outras doenças autoimunes. Anticorpos heterófi los (contra imunoglobulinas de camundongo, mais comumente) também podem levar a resultados discordantes. Esta possibilidade deve ser pensada em pacientes com resultados anômalos que foram submetidos a tratamentos específi cos para câncer (infusão de anticorpos murinos monoclonais), a vacinas que contenham imunoglobulinas animais ou por contato ambiental com diferentes imunoglobulinas animais, como pode ocorrer em fazendeiros ou veterinários. Os ensaios mais modernos geralmente contêm anticorpos bloqueadores que podem eliminar este problema quando os títulos de anticorpos heterófi los não estão muito elevados(21, 22).

• Alteração do TSH sérico em paciente hospitalizado com ausência de doença tireoidiana
O TSH sérico pode fi car suprimido em pacientes com doença aguda grave, em combinação com T4 livre subnormal, especialmente naqueles recebendo infusões de dopamina ou glicocorticoides.  Além disso, os níveis de TSH podem aumentar para níveis acima do normal, mas geralmente abaixo de 20 mUI/L durante a fase de recuperação de doença não tireoidiana(21).

• Uso de medicamentos e outros hormônios
Algumas medicações podem alterar a função tireoidiana, o metabolismo hormonal ou mesmo levar à disfunção (transitória ou permanente) da tireoide ou hipófi se. Na Tabela 1, encontra-se uma lista dos principais medicamentos relacionados com tireopatias:

Tabela 1. Medicações que causam hipertireoidismo, hipotireoidismo ou alterações nos testes de função tireoidiana.

 

T4: tiroxina; TSH: hormônio tireoestimulante; TBG: globulina ligadora à tireoixina; T3: triiodotironina. Adaptado
do capítulo 10 – Fisiologia tireoidiana e avaliação diagnóstica dos pacientes com desordens tireoidianas, e do
capítulo de avaliação laboratorial da função tireoidiana – Up To Date.

É importante reconhecermos as limitações dos métodos laboratoriais utilizados para avaliação da função tireoidiana, assim como as condições que levam às interferências, como hospitalização, e medicações concomitantemente utilizadas. Além do perfi l hormonal, a condição clínica do paciente deve ser sempre avaliada para que correlação entre achados de exames, sintomas e sinais contribuam para que o diagnóstico seja estabelecido de forma mais correta.

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