15 de junho de 2020


Diagnóstico da Sífilis


A sífilis é uma doença infectocontagiosa antiga e sistêmica, de distribuição mundial, que se não diagnosticada e tratada adequadamente pode evoluir para formas crônicas com sequelas irreversíveis. A descoberta da penicilina e seu uso no tratamento da sífilis foi um divisor de águas na evolução e cura desta doença. Ainda assim, todos os anos milhões de pessoas adquirem a enfermidade, sobretudo pela forma de contágio sexualmente transmissível. No Brasil, somente no ano de 2016 foram notificados mais de 80.000 casos de sífilis adquirida, ou mais de 100.000 casos se somadas as notificações da doença em gestantes e a forma congênita (SVS, 2017).
O agente etiológico é o Treponema pallidum, uma bactéria fi na, helicoidal, que pode ser visualizada após fixação pela prata ou em microscopia de campo escuro. Parte do diagnóstico envolve a avaliação correta e detalhada de um rico quadro clínico. Resumidamente,
após exposição, há um período de incubação de 10 a 90 dias, que na maioria dos casos culmina com o surgimento do cancro duro, uma pápula avermelhada, fi rme, que erode para formar então uma lesão ulcerada rasa e de base limpa, endurada, que evolui para resolução espontânea mesmo sem tratamento.
Histologicamente contém infiltrado plasmocitário, endarterite proliferativa e linfadenite regional (McAdam et al, 2016). Pode haver linfadenopatia regional associada. Cerca de 1 a 3 meses após a sífi lis primária, podem surgir manifestações cutâneas acometendo cavidade oral, palma das mãos e planta dos pés, caracterizando a sífi lis secundária. Histologicamente estas lesões
mostram o mesmo infiltrado plasmocitário e as endarterites do cancro. (Hook III, 2018).
Parcela significativa dos infectados não desenvolve nem manifestações primárias nem secundárias, caracterizando as formas latentes, cujo diagnóstico somente pode ser feito por meio de exames laboratoriais específicos. Não havendo nenhum tratamento, a sífilis pode evoluir para a fase terciária: neurossífilis, sífilis cardiovascular ou goma sifilítica. Os quadros neurológicos podem se apresentar mais
precocemente (meningite sifilítica) ou tardios, como sífilis ocular, otológica, paresias e tabes dorsalis.
Além de todas estas possíveis apresentações da forma adquirida, existe um conjunto de sinais e sintomas que caracterizam a sífilis congênita (transmissão materno-fetal), a qual pode ser precoce (osteocondrite, hepatoesplenomegalia, exantema palmar, pneumonite, linfadenopatia generalizada, entre outras) ou tardia (ceratite, dentes de Hutchinson, molares em amora, tíbias em “dente-de-sabre”, nariz em cela, entre outras) (Rodolf et al, 2015).

Diagnóstico Laboratorial

O diagnóstico de sífilis pode ser realizado por exames diretos ou testes imunológicos (testes não treponêmicos e treponêmicos), dependendo da fase da doença (Figura 1).

Figura 1 – Desempenho dos testes sorológicos por estágio de doença. Adaptado de Peeling et al. Nature Reviews Disease Primers, 2017 e Manual Técnico do Ministério da Saúde, 2016.

EXAMES DIRETOS

Os exames diretos consistem em:
• Exame de campo escuro
Pode ser realizado tanto em lesões primárias (cancro) quanto em lesões secundárias. Utiliza exsudato destas lesões ativas. Necessita ser examinada de imediato após a coleta e por microbiologista experiente. Não deve ser efetuada em amostras de lesões orais devido à fl ora oral conter espiroquetas endógenas não patogênicos. Como é levado de imediato ao microscópio com condensador de campo escuro, é feita a documentação da morfologia característica (fi nos, compridos e dotados de espirais) e da motilidade (movimentos de alongamento e encurtamento e giratórios sobre o seu próprio eixo) do T.pallidum, que aparecem na forma de corpos espiralados brilhantes e brancos, iluminados contra um fundo negro. A sensibilidade relatada pela literatura varia entre 74-86% e a especifi cidade é de cerca de 97% (Ministério da Saúde, 2016).

• Pesquisa direta com material corado
Tem menor sensibilidade do que a microscopia de campo escuro. Em geral, se utiliza nitrato de prata, tinta da china ou Giemsa, mas tem a característica de impregnar mal e fracamente a parede celular do treponema. A histologia pode ser útil nos casos de pacientes imunocomprometidos que não conseguem apresentar nenhum tipo de resposta humoral à infecção.

• Testes Imunológicos para Sífi lis
O diagnóstico da maior parte dos casos e o monitoramento do tratamento são realizados por meio de testes sorológicos, que são divididos em testes não treponêmicos (baseados na reatividade do soro de pacientes com sífi lis a um antígeno composto de cardiolipina, colesterol e lecitina) e testes treponêmicos (usam antígenos do T.pallidum e tem como base a detecção de anticorpos contra componentes celulares
treponêmicos) (Mitchell, 2013). O desempenho de cada um dos testes varia de acordo com a fase da doença (Tabela 1). Com o objetivo de aumentar o valor preditivo positivo do diagnóstico de sífi lis, o Ministério da Saúde recomenda a aplicação de algoritmos diagnósticos que podem ser iniciados por testes não treponêmicos, treponêmicos (algoritmo reverso), ou em casos especiais, testes rápidos (Figura 2).
O algoritmo reverso tem sido aplicado preferencialmente nos grandes serviços, pois possibilita análise automatizada de um grande número de amostras com liberação rápida e não está sujeito a subjetividade do observador.

• Testes não treponêmicos
Consistem em uma suspensão antigênica de colesterol, lecitina e cardiolipina que se ligam e formam estruturas denominadas micelas, e que, quando existem anticorpos anticardiolipinas na amostra, estes acabam por se ligar às cardiolipinas, resultando em fl oculação. Os resultados, quando positivos, são liberados na forma clássica de títulos (são realizadas sucessivas diluições do material, e o título liberado
no laudo é o da última diluição reagente). Os títulos são variáveis de acordo com a doença em atividade e sua queda ou negativação é utilizada para o monitoramento do tratamento. A principal desvantagem dos testes não treponêmicos é o fato de que os anticorpos gerados não são exclusivos da sífilis, podendo ser produzidos em outras condições, gerando os resultados falso-positivos.
Essas condições podem ser transitórias (persistem menos que seis meses, como vacinações, gravidez, transfusões de hemoderivados) ou permanentes (persistem mais que seis meses, como pacientes com colagenoses, hepatites virais crônicas, HIV/Aids, usuários de drogas injetáveis, hanseníase, malária, idosos e infecções por espiroquetas não T.pallidum).
Em contrapartida aos resultados falso-positivos, existem condições em que o indivíduo tem sífilis e o teste não treponêmico resulta negativo (os chamados resultados falso-negativos). Eles podem ocorrer em casos de infecção muito precoce, ou muito tardia, quando a sensibilidade do teste é relativamente baixa. Também podem ocorrer pelo fenômeno prozona – quando há grande produção de anticorpos
desproporcionalmente a poucos antígenos em uma amostra não diluída. Por esse motivo, recomenda-se que os laboratórios realizem por padrão tanto a amostra pura quanto a diluição de 1:8.
Existem quatro tipos de testes não treponêmicos. O VDRL (Venereal Disease Research Laboratory) utiliza soro inativado como amostra. O RPR, USR e TRUST são modifi cações do VDRL cujo objetivo principal é aumentar a estabilidade da suspensão antigênica e possibilitar a utilização de plasma.

• Testes Treponêmicos:
Detectam anticorpos específi cos (IgG e IgM) contra componentes celulares dos treponemas. Podem ser utilizados como rastreamento ou na confi rmação de testes não treponêmicos positivos. Em geral, são qualitativos, e apesar do tratamento bem-sucedido, permanecem positivos por toda a vida, portanto não são utilizados para avaliação de resposta terapêutica. Os diferentes testes treponêmicos que podem ser aplicados estão resumidos no Quadro 1.

Interpretação: provável falso-positivo do teste não treponêmico. Em geral, o não treponêmico está presente em titulações baixas nessa situação (até 1:4). Caso ocorra essa situação com titulações mais altas, sugere-se realizar nova etapa com outro teste treponêmico  diferente do anterior, ou, na impossibilidade, repetir em 30 dias.

SITUAÇÕES ESPECIAIS

• Sífilis Congênita:
Em relação à sífi lis congênita, resultados reagentes em crianças menores de 18 meses devem ser sempre analisados com os resultados dos testes executados em amostra da mãe, pois há possibilidade de transferência de anticorpos IgG maternos ao feto. Os testes treponêmicos específi cos para detecção de IgM possuem baixa sensibilidade. Logo, um resultado negativo não exclui o diagnóstico de sífilis congênita. Um resultado reagente só tem valor clínico quando o título da criança for maior que duas diluições do título da mãe. Caso isso não ocorra, os testes treponêmicos deverão ser repetidos mês a mês. Se houver soroconversão, considera-se a sífilis congênita.

• Sífilis em Sistema Nervoso Central
O diagnóstico defi nitivo requer:
a) Positividade dos testes treponêmico e não treponêmico no soro.
b) Positividade para o VDRL ou para o FTA-Abs no líquor, com aumento de proteínas no líquor ou pleocitose.
c) Sintomas clínicos compatíveis com neurossífi lis sem outra causa aparente. (CDC, 2018) A pesquisa de treponema por PCR no líquor é positiva em uma minoria das amostras. O VDRL e o RPR são os testes não treponêmicos validados para líquor, entretanto o RPR apresenta mais resultados falso-positivos, portanto o VDRL é o teste recomendado.

• Dez Considerações Gerais Importantes no Diagnóstico da Sífilis
1. Nos casos de exposição sexual desprotegida, sempre lembrar da necessidade de solicitar as sorologias relacionadas às doenças sexualmente transmissíveis: Sífi lis, HIV, Hepatite B e Hepatite C. Aqui cabe o bom lema: pensou em uma, pensou em todas. Realizá-los o mais breve possível, para que o paciente, de posse do resultado, possa receber as devidas orientações e condutas.

2. Buscar sempre informar ao laboratório sobre a condição clínica do paciente e os achados clínicos, resumidamente, quando presentes. A informação, por exemplo, da existência de cancro duro ou de lesões compatíveis com secundarismo podem ser extremamente valiosas para a orientação quanto à execução de pesquisa direta com microscopia de campo escuro, uma vez que nos primeiros dez dias da doença em geral não houve tempo hábil para a formação de anticorpos detectáveis. A informação de que o paciente já foi tratado para sífi lis no passado, se há sintomas neurológicos, se há gestação em curso, são extremamente pertinentes na realização dos exames adequados e na correta interpretação dos resultados.

3. Quando os dois testes (não treponêmico e treponêmico) são reagentes, o paciente deve ser considerado portador de sífi lis ativa, a não ser que ele tenha história prévia de tratamento bem sucedido e os títulos permaneçam baixos.

4. Em pacientes com histórico de sífi lis tratada, uma nova infecção é diagnosticada quando os títulos do teste não treponêmico aumentam duas titulações em comparação com o exame anterior.

5. Em caso de resultado reagente por teste treponêmico e não reagente por ensaio não treponêmico, é recomendada a realização de novo exame treponêmico com metodologia diferente. Se o último teste resultar negativo, pode-se considerar como resultado falso-positivo no primeiro teste, mas caso persista a suspeita de sífilis, recomenda-se repetir em nova amostra após 30 dias. Se ambos os testes treponêmicos forem positivos, com o não treponêmico negativo, considerar possibilidade de infecção muito recente ou muito antiga, ou apenas cicatriz sorológica no caso de pacientes com histórico de tratamento bem-sucedido.

6. Em cumprimento à portaria do Ministério da Saúde número 3242/11, em caso de resultados reagentes e/ou discordantes, quando necessário, devem ser reportados no laudo os resultados de todas as etapas realizadas, bem como suas diferentes metodologias. A interpretação clínica dos resultados obtidos nos testes realizados e a conduta terapêutica fi carão a cargo do profissional solicitante.

7. As provas sorológicas para sífi lis podem ser reativas com soro de pacientes com outras doenças trepanomatosas, como a bouba (T.pallidum subespécie pertenue) ou a Pinta (T.carateum).

8. Pode ocorrer a negativação dos testes não treponêmicos após o tratamento. O mais comum, entretanto, com a utilização dos métodos quantitativos, é a queda da titulação em três ou mais diluições. Baixos títulos de VDRL após o tratamento, não havendo nova exposição ao patógeno, indicam cicatriz sorológica, podendo persistir por anos. Já a negativação dos testes treponêmicos é muito rara.

9. Todo teste rápido reagente para sífi lis deve ser seguido da realização de um teste não treponêmico e de um teste treponêmico confirmatório (este último em caso do teste não treponêmico ser não reagente).

10. Dada a importância e prevalência da doença, bem como a gravidade de quadros não tratados, a recomendação sempre é a de que, em caso de dúvidas com quaisquer resultados, repetir os exames em trinta dias e não postergar o tratamento nestas situações.

Referências Bibliográficas
1. Doi AM et al. Outras Bactérias de Relevância Clínica. Em: Infectologia: bases clínicas e tratamento. Ed. Guanabara Koogan, 1ª edição. 2017. Cap9, p66-68.
2. Hook III EW. Sífi lis. Em: Goldman-Cecil Medicina. Ed. Elsevier. Tradução da 25ª edição. 2018. Vol.2. Cap. 319, p2053-2059.
3. McAdam JA et al. Doenças infecciosas. In: Kumar, Abbas, Aster: Robbins e Cotran Patologia. Ed Elsevier. Tradução da 9ª edição. 2016. Cap8, p392-394.
4. Ministério da Saúde (Secretaria de Vigilância em Saúde: Departamento de DST, Aids e Hepatites Virais). Sífi lis: Estratégias para Diagnóstico no Brasil. Brasília: Ministério da Saúde, Coordenação de Doenças Sexualmente Transmissíveis e Aids. 1ª edição. 2010. 100 p. (Série TELELAB).
5. Ministério da Saúde (Secretaria de Vigilância em Saúde: Departamento de Vigilância, Prevenção e Controle das Doenças Sexualmente Transmissíveis, Aids e Hepatites Virais). Manual Técnico para Diagnóstico da Sífi lis. 1ª edição. 2016.52 p.
6. Mitchell MJ. Doenças Infecciosas. In: Wallach: interpretação dos exames laboratoriais. Ed. Guanabara Koogan. 9ª edição. 2013. Cap13, p863-864.
7. Morshed MG, Singh AE. 2015. Recent trends in the serologic diagnosis of syphilis. Clin Vaccine Immunol 22:137–147. doi:10.1128/CVI.00681-14.
8. Rodolf JD et al. Syphilis (Treponema pallidum). In: Mandell, Douglas and Bennett’s Principles and Practice of Infectious Diseases. Ed. Elsevier Saunders. 8th edition. 2015. Vol. 2. Chap.239, p2684-2709.
9. Secretaria de Vigilância em Saúde (SVS). Boletim epidemiológico: sífi lis. 2017.
Endereçoeletrônico:http://portalarquivos.saude.gov.br/images/pdf/2017/novembro/13/BE-2017-038-Boletim-Sifi lis-11-2017-publicacao-.pdf.
10. Centers for Disease Control and Prevention. Syphilis (Treponema pallidum) 2018 Case Defi nition. 2018. Endereço eletrônico: https://wwwn.cdc.gov/nndss/conditions/syphilis/case-defi nition/2018/.


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